(3)對(duì)于像蛋白質(zhì)和多肽等這些在胃腸道易受破壞、且吸收部位特異的藥物,應(yīng)用粘膜粘附劑可使其在結(jié)腸定位釋藥、使藥物免遭破壞.但口服生物粘附劑受影響因素很多,如飲食、個(gè)體差異、胃腸道蠕動(dòng)、消化道粘膜層更新和消化液的pH值等 .目前其研究仍處于臨床前階段.可以預(yù)計(jì),口服生物粘附制劑不久將會(huì)成為一個(gè)非常重要的劑型,對(duì)提高蛋質(zhì)及多肽類藥物的口服生物利用度作出巨大的貢獻(xiàn).

7.應(yīng)用病毒載體 　參考應(yīng)用反義脫氧寡核苷酸融合基因病毒脂質(zhì)體對(duì)抗細(xì)胞循環(huán)基因、對(duì)抗轉(zhuǎn)移基因編碼一氧化氮合成酶的表達(dá),選擇一些耐受消化酶的病毒與大分子藥物結(jié)合,口服后,前者將后者載運(yùn)入細(xì)胞漿.這種技術(shù)利用病毒外殼在胃腸道中的穩(wěn)定性，對(duì)藥物的可融性及對(duì)細(xì)胞的攻擊性.由于種種原因,國(guó)際報(bào)道較多,國(guó)內(nèi)已有學(xué)者近年開(kāi)始著手這方面的研究.

        第三章  現(xiàn)代生物技術(shù)的具體應(yīng)用

（一）聚合物微粒

目前已應(yīng)用不同的聚合物材料制備了從納米級(jí)至幾百微米的微粒,其中大多在體內(nèi)可以降解.典型的例子如聚乳酸一羚基乙酸共聚物( LG A )、聚配、甲基丙烯酸醋、聚睛基丙烯酸烷基醋等等.LGA是研究最廣泛的,它在體內(nèi)可降解成乳酸與羥基乙酸.其與促黃體生成激素釋放激素(LHRH) 的類似物制成聚合物納米粒,在小鼠體內(nèi)運(yùn)用放射性免疫法進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果顯示在給藥約2小時(shí)后,血漿中即能檢測(cè)出LHRH的存在、如將游離的LHRH單獨(dú)給藥--則在血漿中并沒(méi)有檢測(cè)到其存在，不同的多糖及蛋白質(zhì)也可被用來(lái)制備微粒.已有小組研究制備殼聚糖微球進(jìn)行口服給藥.將多糖類化合物作為口服給藥載體的優(yōu)勢(shì)在于它的可生物降解性

（二）脂質(zhì)體微粒

最常見(jiàn)的劑型就是脂質(zhì)體，脂質(zhì)體是含有親水性內(nèi)核的雙分子層球形小囊.在包裹親脂性藥物的同時(shí)也可載運(yùn)水溶性藥物，且其制備條件溫和，可最大限度的避免藥物在制備過(guò)程中的失活，例如：用雙層脂質(zhì)體載運(yùn)鮭魚降鈣素口服給藥，顯著降低了血漿中鈣離子的水平，其生物利用度達(dá)到2-4%，如單純給予鮭魚降鈣素溶液則無(wú)降血鈣作用，給予小鼠口服重組人表皮生長(zhǎng)因子的脂質(zhì)體，比單純?nèi)芤航o藥，其藥時(shí)曲線增加約2倍.

另外如果在脂質(zhì)體中加入不同的去氧膽酸那、膽酸鈉、單硬脂酸甘油酯等界面活性劑和PVP等水溶性物質(zhì)，可改善載體的潤(rùn)濕性，靈活調(diào)節(jié)載體中藥物的釋放速度，

（三）黏膜黏附給藥

黏膜給藥是一種較為理想的給藥形式,對(duì)于提高生物利用度方面有巨大的潛力.微粒與黏液層之間相互作用可使微粒停留在胃腸道中持續(xù)釋藥,尤其對(duì)多肽等小分子藥物能不同程度地提高生物利用度.需注意由于生物黏附制劑較長(zhǎng)時(shí)間黏附于黏膜上,釋藥時(shí)間延長(zhǎng),故其半衰期一般不宜過(guò)長(zhǎng),以2一8小時(shí)為宜.

通過(guò)微粒與caco一2細(xì)胞系的緊密接觸實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：具特異生物黏附性的粒子 (如表面用外源凝集素進(jìn)行了修飾)比未經(jīng)修飾的粒子黏附效力提高.顯微觀察黏膜吸附微球在胃腸道中的吸收效率.發(fā)現(xiàn)在給藥后24h后,大量微球由于生物黏附作用停留在腸吸收細(xì)胞(PeyerS結(jié))、脾及肝臟等部位，使其吸收效率提高.

常用的生物黏附材料有卡波姆(Carbopol)、羧甲基纖維素鈉(CMC--Na)、羧丙基纖維素(HPC)、羥丙基纖維素(HPMC)等.近些年來(lái)用海藻酸鹽、親水凝膠和殼多糖等作為生物黏附材料也取得了一定的進(jìn)展。Carbopol是應(yīng)用最早、最廣泛的生物黏附材料,為合成MW較高的丙烯酸交聯(lián)聚合物,通過(guò)與黏液/黏膜表面發(fā)生相互作用而產(chǎn)生黏附,廣泛應(yīng)用于口腔、結(jié)腸、胃、小腸、子宮、陰道、鼻、黏膜和結(jié)膜等處，即能延緩藥物釋放，也可減輕藥物不良反應(yīng)，提高生物利用度.

（四）包衣防降解

由于消化道酶對(duì)生物技術(shù)藥物有降解失活作用，如果將惰性的高分子材料如纖維素、葡聚糖對(duì)微粒包衣可保護(hù)藥物.在用做包衣材料的物質(zhì)里，聚丙烯酸及其衍生物的酯類在體液中溶脹，不被機(jī)體吸收，對(duì)人體無(wú)毒害,具有pH依賴性,它的多種類型及不同用量對(duì)藥物的釋放有很大的影響，是目前研究中的熱點(diǎn).現(xiàn)已有比較成熟的產(chǎn)品上市,其商品名尤特奇（Eduarigt）。不同聚丙烯酸及其衍生 物的酯類具不同的穿透性能,配合使用可獲得理想的釋藥速度.此外在穿透性能較差的聚丙烯酸及其衍生物的酯類中加人一些水溶性物質(zhì)如聚乙烯毗咯烷酮 ( PVP)或聚乙二醇(PEG)等,可增加穿透性,調(diào)節(jié)藥物的釋放。如在包有疫苗 的糖芯表面噴EudragitL30D腸溶衣,給藥后在血漿中會(huì)誘導(dǎo)出很強(qiáng)的抗體反應(yīng).用聚乙二醇(PEG)包衣的聚乳酸(PLA)納米粒大大促進(jìn)破傷風(fēng)毒素透過(guò)腸上皮細(xì)胞。在給藥后1小時(shí)血液循環(huán)中檢測(cè)到的用251標(biāo)記的PEG包衣的納米粒數(shù)量比未經(jīng)包衣的PLA納米粒高5一10倍,而且在給藥后至少2 4 小時(shí)保持濃度恒 定.

（五）加入吸收促進(jìn)劑

藥物包衣的目的是避免被胃腸道酶降解而失活,但生物利用度仍然較低,如在包衣的同時(shí)加入吸收促進(jìn)劑可以大大提高生物利用度。例如在胰島素制劑中加人ZOT作為吸收促進(jìn)劑,由于ZOT可破壞相鄰細(xì)胞間的緊密連接,故在兔空腸和回腸中胰島素的吸收量可提高10倍以上.

在月桂酸、月桂酸硫酸鈉、甘膽酸鈉等吸收促進(jìn)劑存在的情況下，胰島素的生物利用度可達(dá)到20%一30%,否則生物利用度僅為3.6%.

陳輝等學(xué)者以胰蛋白酶作為模型藥物,通過(guò)體外腸囊翻轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn),以腸囊內(nèi)外液中酶活力的比值作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選口服胰島素的吸收促進(jìn)劑,考察了膽鹽、脫氧 膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、氮酮、腦磷脂、乙二胺四乙酸(EDT A ) 及其復(fù)方的吸收促進(jìn)效果。結(jié)果表明：?jiǎn)为?dú)使用時(shí)膽鹽111號(hào)(BSnI)的促吸收率最低,3小時(shí)僅為11.8%,脫氧膽酸鈉的促吸收率最高,3小時(shí)為59.7%;復(fù)合吸收促進(jìn)劑脫氧膽酸鈉+氮 酮+腦磷脂能3小時(shí)內(nèi)達(dá)到最佳.常用的吸收促進(jìn)劑有表面活性劑(如月桂醇硫酸 鈉、卞澤-58)、脂肪酸(如癸酸、癸酸鈉)、水楊酸鈉以及膽酸鈉等.

（六）加入酶抑制劑

如果在包衣的同時(shí)加入酶抑制劑,可以進(jìn)一步保護(hù)藥物抵抗胃腸道中眾多酶的降解,保持活性，促進(jìn)吸收。如將胰島素和aportinin(一種酶抑制劑)一同制成W/O復(fù)乳給 藥后可大大提高胰島素在回腸中的吸收.另有研究證明在重組人表皮生長(zhǎng)因子溶液中加人大豆胰島素抑制酶可明顯提高其抵抗酶降解的能力.常用的酶抑制劑包括非氨基酸類抑制劑(p-aminobenzamidine.Camostatnlesilate)、氨基酸類或經(jīng)修飾的氨基酸類(如枯草桿菌抗生素)、肽及經(jīng)修飾后的肽類(如anr ipain和Chynlostatin)、多肽類蛋白酶抑制劑( Bowman一Birk抑制劑、大豆胰島素抑制劑)等.但是需注意：如長(zhǎng)期使用含有酶抑制劑的蛋白質(zhì)、多肽類藥物制劑可能有極大的毒性,所以應(yīng)謹(jǐn)慎使用.

（七）靶向給藥